不明原發(fā)腫瘤（carcinomas of unknown primary，CUP）總體發(fā)病率雖較低，但死亡率卻較高。目前，關(guān)于 CUP 發(fā)生影響因素、發(fā)生機(jī)制尚不十分明了；因其轉(zhuǎn)移部位極為廣泛，臨床表現(xiàn)千差萬(wàn)別，盡管現(xiàn)今有眾多檢查方法（包括 PET-CT、分子基因檢測(cè)），但對(duì)于進(jìn)一步明確可疑CUP的組織來(lái)源、原發(fā)腫瘤部位的判定仍有相當(dāng)大的難度。對(duì)于 CUP 治療，目前并無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，仍處于探索階段，其中美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)及中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)指南具有一定的參考價(jià)值。鑒于此，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)多原發(fā)和不明原發(fā)腫瘤整合康復(fù)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)與陜西省抗癌協(xié)會(huì)罕見(jiàn)腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)組織全國(guó)知名專(zhuān)家編寫(xiě)了該專(zhuān)家共識(shí)，旨在為腫瘤臨床醫(yī)生診治 CUP 時(shí)提供參考。
什么是CUP？
關(guān)于CUP的定義，一直存在分歧。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)資料，CUP是指經(jīng)組織學(xué)確認(rèn)的轉(zhuǎn)移性上皮來(lái)源的癌或神經(jīng)內(nèi)分泌癌，且經(jīng)詳細(xì)病史詢(xún)問(wèn)、體格檢查、腫瘤標(biāo)志物與免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry，IHC）檢測(cè)以及影像學(xué)檢查等，并由專(zhuān)家進(jìn)一步判定，最終仍未確定原發(fā)腫瘤的惡性腫瘤。CUP通常不包括非上皮來(lái)源的黑色素瘤、軟組織肉瘤、淋巴瘤等，其主要病理類(lèi)型為腺癌、鱗癌、未分化癌及神經(jīng)內(nèi)分泌癌。
CUP的發(fā)生機(jī)制
目前，CUP 確切的發(fā)病因素、發(fā)生機(jī)制均不十分清楚，存在多種理論或觀點(diǎn)。就發(fā)生因素而言，吸煙者有罹患 CUP 的風(fēng)險(xiǎn)。另外，2 型糖尿?。?.8倍）和自身免疫性疾病亦與發(fā)生CUP風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，多發(fā)性肌炎或皮肌炎的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為3.5倍，原發(fā)性膽汁性肝硬化為 1.8倍。高體脂指數(shù)、低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位和黑種人族裔背景可能是 CUP 發(fā)生的額外風(fēng)險(xiǎn)因素。
可疑CUP相關(guān)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)
參考意見(jiàn)：
①高度懷疑前列腺癌的CUP患者，建議進(jìn)行前列腺特異性抗原檢測(cè)（證據(jù)級(jí)別：2A類(lèi)；贊成率：100%）；
②高度懷疑生殖細(xì)胞腫瘤的CUP患者，建議β-人絨毛膜促性腺激素、甲胎蛋白檢測(cè)（證據(jù)級(jí)別：2A 類(lèi)；贊成率：100%）；
③高度懷疑卵巢的 CUP 患者，建議糖類(lèi)抗原 125 檢測(cè)（證據(jù)級(jí)別：2A類(lèi)；贊成率：100%）；
④高度懷疑消化道的CUP 患者，建議癌胚抗原、糖類(lèi)抗原 19-9 檢測(cè)（證據(jù)級(jí)別：2A類(lèi)；贊成率：100%）。
病理學(xué)檢查
參考意見(jiàn)：
①建議對(duì)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行基本的組織病理學(xué)分類(lèi)（證據(jù)級(jí)別：2A 類(lèi)；贊成率：100%）；
②若明確了原發(fā)腫瘤部位，建議對(duì)原發(fā)腫瘤進(jìn)行組織活檢及常規(guī)病理檢查（證據(jù)級(jí)別：2A 類(lèi)；贊成率：100%）；
③對(duì)于懷疑惡性漿膜腔積液的 CUP 患者，建議利用細(xì)胞蠟塊技術(shù)進(jìn)行脫落細(xì)胞學(xué)檢測(cè)（證據(jù)級(jí)別：2A類(lèi)；贊成率：100%）。
液體活檢
參考意見(jiàn)：不常規(guī)推薦液體活檢，建議在通過(guò)腫瘤組織病理檢查、IHC及分子基因檢測(cè)后仍不能明確原發(fā)腫瘤時(shí)，可考慮液體活檢（證據(jù)級(jí)別：2A類(lèi)；贊成率：100%）。
IHC檢測(cè)
參考意見(jiàn)：
①對(duì)轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織標(biāo)本，建議進(jìn)行常規(guī) IHC 檢測(cè)（證據(jù)級(jí)別：1類(lèi)；贊成率：100%）；
②IHC檢測(cè)，建議分層、分步進(jìn)行（證據(jù)級(jí)別：1類(lèi)；贊成率：100%）；
③建議根據(jù)組織病理結(jié)果，有針對(duì)性選擇IHC標(biāo)志物（證據(jù)級(jí)別：1類(lèi)：贊成率：100%）；
④對(duì)于已明確原發(fā)腫瘤的患者，建議獲取原發(fā)腫瘤組織標(biāo)本，且根據(jù)特定部位腫瘤選擇有針對(duì)性的免疫標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)（證據(jù)級(jí)別：1類(lèi)；贊成率：100%）。
可疑CUP分子基因檢測(cè)
參考意見(jiàn)：
①基因表達(dá)譜分析在幫助明確可能的原發(fā)腫瘤方面的臨床實(shí)用性目前尚無(wú)高水平的證據(jù)支持，除臨床試驗(yàn)外，不建議臨床常規(guī)使用（證據(jù)級(jí)別：2A類(lèi)；贊成率：100%）；
②在經(jīng)影像學(xué)檢查（包括 PET-CT）、組織病理學(xué)檢查及 IHC 檢測(cè)后，仍無(wú)法明確原發(fā)腫瘤部位，可考慮NGS檢測(cè)（證據(jù)級(jí)別：2A 類(lèi)；贊成率：100%）；
③除特定的靶點(diǎn)外（如 EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E、NTRK、HER-2、c-MET、RET、BRCA等），目前尚沒(méi)有充分證據(jù)表明在CUP患者中使用以分子檢測(cè)結(jié)果為指導(dǎo)的腫瘤部位特異性治療可明顯改善近期療效和遠(yuǎn)期生存，故建議對(duì)于高度懷疑 CUP 可能的原發(fā)腫瘤部位時(shí)，進(jìn)行有針對(duì)性的分子基因檢測(cè)（證據(jù)級(jí)別：2A類(lèi)；贊成率：100%）
CUP診斷標(biāo)準(zhǔn)
參考意見(jiàn)：
①對(duì)于 CUP 診斷，建議多學(xué)科（如腫瘤臨床學(xué)科、影像學(xué)、病理學(xué)）專(zhuān)家討論，最終達(dá)成一致意見(jiàn)（證據(jù)級(jí)別：2A 類(lèi)；贊成率：100%）；
②PET-CT檢查、分子基因檢測(cè)結(jié)果可作為補(bǔ)充診斷依據(jù)（證據(jù)級(jí)別：2A類(lèi)；贊成率：100%）。
治療：根據(jù)轉(zhuǎn)移性腫瘤組織病理類(lèi)型、發(fā)生部位制訂綜合治療方案
參考意見(jiàn)：
①對(duì)于已經(jīng)明確原發(fā)腫瘤的患者，建議遵循相應(yīng)原發(fā)腫瘤治療指南或規(guī)范（證據(jù)級(jí)別：1 類(lèi)；贊成率：100%）；
②對(duì)于最終確定為 CUP患者的治療方案，建議由多學(xué)科專(zhuān)家討論，達(dá)成一致意見(jiàn)（證據(jù)級(jí)別：2A 類(lèi)；贊成率：100%）；
③對(duì)于孤立性轉(zhuǎn)移的 CUP 患者，建議首選手術(shù)切除或放療（證據(jù)級(jí)別：2A 類(lèi)；贊成率：100%）；
④對(duì)于不同組織病理學(xué)類(lèi)型的 CUP 患者，建議根據(jù)轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生部位制訂治療方案；頭頸部 CUP 建議將頸部切除和/或放療±化療作為非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性疾病的 1 線(xiàn)治療方案；高度懷疑CUP為隱匿性原發(fā)性乳腺癌，建議遵循原發(fā)性乳腺癌治療原則；女性腹膜漿液性乳頭狀腺癌的 CUP 患者，建議采用與Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌相同的治療方法，即減瘤術(shù)后進(jìn)行卡鉑+紫杉醇±貝伐珠單抗系統(tǒng)治療；對(duì)于高度懷疑孤立性腹膜轉(zhuǎn)移癌為卵巢癌、結(jié)腸癌所致的CUP患者，建議腹膜切除而不推薦腹腔體外熱循環(huán)灌注治療；對(duì)于男性骨盆、脊柱下部的成骨性轉(zhuǎn)移和/或血清中前列腺特異性抗原高濃度而高度懷疑前列腺癌的CUP患者，建議按照轉(zhuǎn)移性前列腺癌進(jìn)行治療（證據(jù)級(jí)別：2A類(lèi)；贊成率：95.45%）；
⑤對(duì)于有癥狀、廣泛轉(zhuǎn)移、體力狀況評(píng)分 0~2分的 CUP 患者，或無(wú)癥狀但侵襲性強(qiáng)的CUP患者，建議系統(tǒng)化療（證據(jù)級(jí)別：2A類(lèi)；贊成率：100%）；
⑥對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性、廣泛轉(zhuǎn)移的 CUP 患者，建議靶向治療（證據(jù)級(jí)別：2A類(lèi)；贊成率：100%）；
⑦對(duì)于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定、高腫瘤突變負(fù)荷、程序性死亡受體配體 1 高表達(dá)、廣泛轉(zhuǎn)移的CUP患者，建議使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療（證據(jù)級(jí)別：2A 類(lèi)；贊成率：100%）；
⑧對(duì)于中-大量惡性胸腹腔積液、體力狀況評(píng)分≤2 分CUP的患者，建議充分引流后給予腔內(nèi)藥物（細(xì)胞毒藥物+生物制劑）聯(lián)合全身系統(tǒng)治療（證據(jù)級(jí)別：2A 類(lèi)；贊成率：95.45%）；
⑨對(duì)于骨髓轉(zhuǎn)移性 CUP患者，建議系統(tǒng)治療（如化療）（證據(jù)級(jí)別：2A類(lèi)；贊成率：90.90%）。
系統(tǒng)治療-靶向治療
參考意見(jiàn)：
①對(duì)于確診為預(yù)后不良的 CUP 患者，建議首選參加臨床試驗(yàn)（證據(jù)級(jí)別：2A 類(lèi)；贊成率：100%）；
②對(duì)于確診為預(yù)后不良的、符合化療條件的 CUP 患者，建議經(jīng)驗(yàn)性化療（證據(jù)級(jí)別：2A 類(lèi)；贊成率：100%）；
③對(duì)于確診預(yù)后不良、體力狀況評(píng)分良好且不能提供臨床試驗(yàn)機(jī)會(huì)的 CUP患者，建議將以鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療作為 1 線(xiàn) 標(biāo)準(zhǔn)治療，鉑類(lèi)藥物聯(lián)合紫杉類(lèi)或吉西他濱是首選方案（證據(jù)級(jí)別：2A類(lèi)；贊成率：100%）；
④在高度懷疑原發(fā)腫瘤為胃腸道腺癌的CUP 患者中，不建議使用吉西他濱+順鉑、吉西他濱+多西他賽、伊立替康+吉西他濱（證據(jù)級(jí)別：2A類(lèi)；贊成率：95.45%）；
⑤高度懷疑原發(fā)腫瘤為胃腸道的CUP腺癌患者，建議將FOLFOX（mFOLFOX6）方案作為首選治療方案，F(xiàn)OLFIRI方案可作為 1 線(xiàn)或 2 線(xiàn)治療的首選方案（證據(jù)級(jí)別：2A 類(lèi)；贊成率：86.36%）；
⑥根據(jù)對(duì)已知原發(fā)性腫瘤為鱗癌患者的研究證據(jù)以及對(duì) CUP 鱗癌患者的小型研究，建議將紫杉醇+卡鉑或順鉑、多西他賽+卡鉑或順鉑、順鉑+氟尿嘧啶、多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶等方案用于 CUP 鱗癌患者（證據(jù)級(jí)別：2A 類(lèi)；贊成率：100%）；
⑦轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌癌（指低分化或未分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）化療方案可參照廣泛期小細(xì)胞肺癌，建議采用以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療（證據(jù)級(jí)別：2A類(lèi)；贊成率：100%）；
⑧沿中線(xiàn)分布的低分化或未分化癌的生物學(xué)特征類(lèi)似于性腺外生殖細(xì)胞腫瘤，建議采用以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療（證據(jù)級(jí)別：2A 類(lèi)；贊成率：100%）；
⑨對(duì)于 NTRK 融合陽(yáng)性的 CUP患者，建議使用 NTRK 抑制劑；對(duì)于 EGFR 突變以及 ALK 和 ROS1 融合陽(yáng)性的 CUP 患者，建議使用相應(yīng)的 TKI 治療；對(duì)于 BRAF V600E基因突變的 CUP患者，建議從 2 線(xiàn)開(kāi)始使用 BRAF 抑制劑進(jìn)行治療，如果肺部是假定的原發(fā)腫瘤部位，可考慮將BRAF 抑制劑用于 1 線(xiàn)治療（證據(jù)級(jí)別：2A 類(lèi)；贊成率：100%）。
系統(tǒng)治療-免疫治療
參考意見(jiàn)：
①M(fèi)SI-H型或dMMR型、TMB-H預(yù)后不良的 CUP患者，建議在 2線(xiàn)治療中接受 ICI治療（證據(jù)級(jí)別：2A類(lèi)；贊成率：90.9%）；
②高度懷疑原發(fā)腫瘤為結(jié)腸癌的 MSI-H 或 dMMR 型 CUP患者，建議在 1線(xiàn)治療中接受 pembrolizumab 治療（證據(jù)級(jí)別：2A 類(lèi)；贊成率：100%）；
③對(duì)于 PD-L1高表達(dá)、TMB-H和MSI-H的CUP患者，建議使用納武利尤單抗（證據(jù)級(jí)別：2A類(lèi)；贊成率：100%）；
④腺癌伴 MSI-H/dMMR 的 CUP患者，可使用多塔利單抗（證據(jù)級(jí)別：2A類(lèi)；贊成率：100%）。
參考文獻(xiàn)：
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)多原發(fā)和不明原發(fā)腫瘤整合康復(fù)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)，陜西省抗癌協(xié)會(huì)罕見(jiàn)腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)，不明原發(fā)腫瘤診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2024版）.中華轉(zhuǎn)移性腫瘤雜志，2025，08（01） ： 11-27. DOI： 10.3760/cma.j.cn101548-20240808-00130
