第三代EGFR-TKI耐藥后，非小細(xì)胞肺癌患者該何去何從？
非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最常見的組織學(xué)分型，大多數(shù)患者確診時已為晚期，失去了手術(shù)治療機(jī)會，治療方式多為放療、化療。近年來，隨著肺癌精準(zhǔn)診療的快速發(fā)展，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor， EGFR-TKI）已成為 EGFR 突變晚期非小細(xì)胞肺癌（non-smallcell lung cancer，NSCLC）患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，雖然這一療法大大提高了NSCLC的生存期，但EGER-TKI耐藥始終是難以避免的臨床和科學(xué)難題。
EGFR-TKI常見耐藥機(jī)制
根據(jù)患者EGFR基因各位點(diǎn)檢測結(jié)果，目前各指南及共識一般建議從一代TKI用起，發(fā)生耐藥突變后再換二代或三代TKI；或者直接在確診初期就用三代TKI（如：奧希替尼）進(jìn)行治療，但NSCLC在經(jīng)過EGER-TKI治療后不可避免地會發(fā)生耐藥突變，那三代TKI耐藥之后該怎么辦呢？在四代TKI上市之前患者是不是就無藥可用了？
NSCLC的EGFR突變與耐藥
EGFR 突變主要是指 EGFR 基因第 18~21號外顯子上酪氨酸激酶區(qū)域發(fā)生的突變，其中第 19號外顯子的非移碼缺失突變和21號外顯子的1858R 錯義突變?yōu)槌Ｒ娡蛔?，約占 EGFR 突變的 85%~90%，其余10%~15%的類型則稱之為罕見突變，包括G719X、L861Q、S768I及20號外顯子插入突變等。
NSCLC中EGFR各位點(diǎn)的突變頻率
EGFR-TKI 主要通過與 EGFR 酪氨酸激酶區(qū)域的三磷酸腺苷（ATP）競爭性結(jié)合，從而阻斷 EGFR 信號通路的傳遞，抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展并使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。但當(dāng)患者經(jīng) EGFR-TKI 治療前后發(fā)生 EGFR 基因其他位點(diǎn)的二次突變或 EGFR 旁路激活等情況時，就會導(dǎo)致對EGFR-TKI 治療耐藥。
EGFR-TKI的耐藥機(jī)制
EGFR-TKI耐藥分為原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥，兩者耐藥機(jī)制包括：EGFR 依賴性耐藥、由 EGFR旁路或下游信號通路激活導(dǎo)致的非 EGFR 依賴性耐藥，以及組織學(xué)或表型轉(zhuǎn)化，還有一部分患者耐藥機(jī)制未知。
一、原發(fā)性耐藥：原發(fā)性耐藥是指腫瘤基于生物學(xué)或遺傳特性而對初始治療無響應(yīng)，或患者在接受EGFR-TKI治療3個月內(nèi)不僅無證據(jù)顯示客觀緩解，而且存在疾病進(jìn)展。
原發(fā)性耐藥可能的機(jī)制主要包括：治療初始即已存在對 EGFR-TKI 治療不敏感的其他 EGER 突變；其他信號通路共突變?nèi)缫至龌?PTEN 缺失或突變引起 PI3K/Akt信號通路異常活化、胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）改變、核因子活化B 細(xì)胞κ輕鏈增強(qiáng)子（NF-kB）或生殖細(xì)胞中編碼 BCL-2 樣蛋白 11 的基因缺失（BIM）。所有 EGFR-TKI難治性靶點(diǎn)或脫靶變異都能導(dǎo)致患者對相應(yīng) EGFR-TKI產(chǎn)生原發(fā)性耐藥，二代測序能夠發(fā)現(xiàn)患者基線是否存在上述相關(guān)基因共突變，從而有助于判斷腫瘤初始的分子學(xué)特征。
二、獲得性耐藥：獲得性耐藥是指腫瘤初始對治療藥物敏感，或經(jīng)初始治療后患者獲得緩解（PR/CR）或持續(xù)臨床獲益≥6個月，而在后續(xù)繼續(xù)治療過程中出現(xiàn)的疾病進(jìn)展，期間未接受其他系統(tǒng)性治療。
（1）EGFR 依賴性耐藥：根據(jù)奧希替尼不同使用線數(shù)，EGFR 依賴性突變在奧希替尼耐藥后發(fā)生率不同。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，奧希替尼一線治療后，EGFR依賴性耐藥突變發(fā)生率約為6%~10%，以EGFR C797X 突變?yōu)橹?，其他還包括 L718Q、EGFR 擴(kuò)增、G724S 等突變；當(dāng)奧希替尼二線治療后，EGFR 依賴性耐藥突變發(fā)生率約為10%~26%，也是以C797X 突變?yōu)橹鳎渌?L792X、G796X、L718Q突變及 EGFR 擴(kuò)增等。
（2）C797X突變：奧希替尼主要通過與 ATP 結(jié)合域中的 C797 殘基形成共價鍵，發(fā)揮對 EGFR 敏感突變及 T790M 突變不可逆的抑制作用。EGFR 基因C797 位殘基突變是介導(dǎo)奧希替尼治療耐藥的一個主要機(jī)制，其中最常見的為 C797S 突變。研究發(fā)現(xiàn)，7%的患者存在 EGFR C797S 突變。C797S 突變在奧希替尼一線治療耐藥后常以單獨(dú)出現(xiàn)為主。奧希替尼二線治療進(jìn)展后出現(xiàn)的 C797S突變通常與 EGFR T790M 以順式（ EGFR T790M 和C797S 同時發(fā)生在同一等位基因上）和反式（EGFRT790M 和 C797S 發(fā)生在不同等位基因上）兩種構(gòu)象形式存在。
（3）其他 EGFR 依賴性突變：主要包括 G796X突變、L792X 突變、L718Q 突變、G724S 突變和 20號外顯子突變。其中 G796X 和 L792X突變主要發(fā)生于奧希替尼的二線治療耐藥患者，L7180在奧希替尼一線治療或二線治療耐藥后都可發(fā)生，G724S 突變更多發(fā)生在一線治療后。
EGFR 20 外顯子插入突變既可作為奧希替尼原發(fā)耐藥，也可以作為繼發(fā)性耐藥機(jī)制。
（4）EGFR 擴(kuò)增：EGFR 擴(kuò)增或拷貝數(shù)增加也是奧希替尼重要的耐藥機(jī)制。由于EGFR 擴(kuò)增可能與治療初期 EGFR 激活突變同時發(fā)生，需要對治療前和治療后樣本的 EGFR 拷貝數(shù)進(jìn)行比較，明確其是否為耐藥機(jī)制。EGFR擴(kuò)增在奧希替尼一線治療或二線治療后有報(bào)道，其中奧希替尼一線治療耐藥后 EGFR 擴(kuò)增發(fā)生率約為4%~12%，二線治療耐藥后 EGFR 擴(kuò)增發(fā)生率約為 6%~15%。
（5）非EGFR依賴性耐藥
平行旁路激活途徑：
MET擴(kuò)增或過表達(dá)、HER2基因擴(kuò)增和突變、旁路基因重排（如RET、ALK、NTRK、FGFR3和ROS1等致癌融合）等都會通過旁路激活導(dǎo)致EGFR-TKI耐藥的發(fā)生。
下游信號通路激活：
RAS-MAPK通路：RAS-MAPK是EGFR的關(guān)鍵下游通路，可被多種機(jī)制再激活而導(dǎo)致耐藥，如BRAF突變、NRAS突變和KRAS突變等。
PI3K通路：PI3K通路的旁路激活主要分為PI3KA突變/擴(kuò)增和PTEN缺失兩種形式。NSCLC中，與大多數(shù)致癌驅(qū)動基因突變的互斥性相反，PIK3CA突變通常與其他致癌驅(qū)動基因突變共同發(fā)生。相關(guān)研究報(bào)道：奧希替尼二線治療耐藥患者PIK3CA擴(kuò)增/突變的發(fā)生率為５％，其中２例患者存在PIK3CA擴(kuò)增的患者同時攜帶HER2擴(kuò)增。
《第三代EGFR-TKI耐藥后診療策略專家共識》指出：原發(fā)性耐藥主要與治療初始已存在對TKI治療不敏感的其他 EGFR 突變或相關(guān)信號通路激活等有關(guān)，二代測序能夠鑒別這些分子異常，從而有助于判斷腫瘤潛在耐藥分子機(jī)制（共識級別：1A）
耐藥后檢測
對于經(jīng)三代 EGFR-TKI治療耐藥后廣泛進(jìn)展的患者，廣譜分子檢測有助于明確患者耐藥機(jī)制，進(jìn)而為后續(xù)治療提供指導(dǎo)價值。
《第三代EGFR-TKI耐藥后診療策略專家共識》強(qiáng)烈推薦使用一種或多種方法聯(lián)合進(jìn)行廣譜分子檢測，檢測范圍包括但不限于 ALK 重排、BRAF 突變、EGFR 突變、KRAS 突變、HER2 突變及擴(kuò)增、MET 擴(kuò)增及蛋白過表達(dá)、PIK3CA 突變、NTRK1/2/3 基因融合、RET重排和ROS1重排等;基于新藥臨床人組篩選或轉(zhuǎn)化研究需求時，探索應(yīng)用全外顯子和/或全轉(zhuǎn)錄組檢測。考慮到外周血ctDNA樣本相比組織樣本在檢測平臺及靈敏度方面的局限性，首選組織樣本進(jìn)行檢測。組織樣本不可及時可采用外周血ctDNA或其他體液樣本作為補(bǔ)充。 除了分子檢測之外，建議同步行組織活檢以排除SCLC等組織學(xué)轉(zhuǎn)化。
耐藥后的治療策略
目前針對以奧希替尼為代表的三代EGFR-TKI耐藥機(jī)制的探索越來越清晰，可選擇耐藥后治療方案也越來越多。總體上對于原發(fā)性耐藥，現(xiàn)階段尚缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床實(shí)踐中通常會嘗試在原EGFR-TKI基礎(chǔ)上聯(lián)合化療或抗血管生成治療；而對于獲得性耐藥，無論是寡進(jìn)展、顱內(nèi)進(jìn)展還是廣泛進(jìn)展都有多種治療手段可供選擇，臨床可根據(jù)患者疾病進(jìn)展模式及不同耐藥機(jī)制進(jìn)行相應(yīng)治療選擇。
EGFR-TKI耐藥的潛在治療策略
《第三代EGFR-TKI耐藥后診療策略專家共識》：
共識5：對于經(jīng)第三代EGFR-TKI治療耐藥后出現(xiàn)寡進(jìn)展的患者，推薦在先前EGFR-TKI基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療，如手術(shù)或立體定向放療（SBRT）（共識級別：1A）。
共識6：對于經(jīng)第三代EGFR-TKI治療耐藥后出現(xiàn)顱內(nèi)進(jìn)展的患者，推薦在原先EGFR-TKI基礎(chǔ)上，基于腫瘤的位置、大小和患者身體情況等綜合評估后聯(lián)合手術(shù)和／或放療治療；對于進(jìn)展累及腦膜的患者，可考慮第三代EGFR-TKI加倍劑量治療（共識級別：1A）。
共識7：對于經(jīng)第三代EGFR-TKI治療耐藥后出現(xiàn)廣泛進(jìn)展的患者，針對不同耐藥機(jī)制，推薦給予相應(yīng)的聯(lián)合治療如雙靶聯(lián)合治療、靶向聯(lián)合化療／抗血管治療或免疫聯(lián)合化療／抗血管等治療手段，同時鼓勵符合條件的患者積極參加新一代EGFR-TKI及新型療法如ADC藥物等正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（共識級別：1A）。
耐藥治療后的腫瘤監(jiān)測
共識8：第三代EGFR-TKI治療耐藥后進(jìn)展的晚期EGFR突變NSCLC患者經(jīng)積極治療后無臨床癥狀或癥狀穩(wěn)定，應(yīng)定期接受血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物及胸腹部增強(qiáng)CT等檢查；伴有腦、骨轉(zhuǎn)移者需要復(fù)查腦患者進(jìn)行ctDNA、CTC動態(tài)監(jiān)測有助于判斷預(yù)后和制定進(jìn)一步的治療策略（共識級別：2A）。
