癌癥，這個(gè)人類健康的“頭號(hào)殺手”，其最致命的原因往往不是原發(fā)腫瘤本身，而是它的轉(zhuǎn)移。據(jù)統(tǒng)計(jì)，轉(zhuǎn)移性癌癥患者的5年生存率遠(yuǎn)低于局部癌癥患者，而超過90%的癌癥相關(guān)死亡是由癌癥轉(zhuǎn)移引起的。
癌癥轉(zhuǎn)移，就像是腫瘤細(xì)胞發(fā)動(dòng)的一場(chǎng)場(chǎng)“攻城略地”的戰(zhàn)役，它讓原本局限于一處的疾病，搭乘“便車”蔓延至全身，不僅擠占了正常細(xì)胞的生存空間，也大大增加了治療的難度。那么，癌癥為何會(huì)轉(zhuǎn)移？這背后隱藏著怎樣的生物機(jī)制呢？
從原發(fā)腫瘤形成到轉(zhuǎn)移性腫瘤建立的進(jìn)展階段
癌細(xì)胞是如何產(chǎn)生的？
原發(fā)性腫瘤的發(fā)生往往是由多方面因素共同影響導(dǎo)致的，包括化學(xué)致癌、病毒感染、表觀遺傳學(xué)改變以及體細(xì)胞突變等。不過，一個(gè)普普通通勤勤懇懇的工作細(xì)胞怎么就突然“叛變革命”成為腫瘤細(xì)胞的呢？以下的幾種假說模型或許能為我們釋疑。
確定性模型假說（deterministic Model）
確定性模型假說認(rèn)為：體細(xì)胞通過突變可以轉(zhuǎn)化為具有再生能力的干細(xì)胞，形成一種具有自我更新能力的獨(dú)特腫瘤細(xì)胞亞群，這些細(xì)胞是我們常聽到的癌癥干細(xì)胞（CSC），癌癥干細(xì)胞分化產(chǎn)生的子細(xì)胞具有有限的致瘤和轉(zhuǎn)移潛能，進(jìn)而形成原發(fā)性腫瘤。
克隆進(jìn)化模型假說（Clonal Evolution Model）
克隆進(jìn)化模型假說則認(rèn)為突變和表觀遺傳修飾的改變使得突變的細(xì)胞（癌細(xì)胞）有著更強(qiáng)的選擇性繁殖優(yōu)勢(shì)，從而導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)失控和原發(fā)性腫瘤的發(fā)生。在此假說中，腫瘤生長(zhǎng)不同階段的選擇會(huì)導(dǎo)致遺傳和表觀遺傳的修飾增加，使得腫瘤發(fā)展抑制減少。
不過這兩種假說都沒有解釋原發(fā)性腫瘤高度異質(zhì)性的問題，于是后續(xù)提出了兩種假說模型的混合模型，即細(xì)胞可塑性模型（Cellular Plasticity Model），該模型認(rèn)為正常細(xì)胞本質(zhì)上是可塑性的，在內(nèi)部和外部刺激下使得正常細(xì)胞發(fā)生變化并促使其轉(zhuǎn)變?yōu)榘┌Y干細(xì)胞；外部刺激可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生多種突變，這可以解釋為什么原發(fā)性腫瘤具有高度異質(zhì)性。
三種不同的假說模型揭示原發(fā)性腫瘤的生成.
癌癥轉(zhuǎn)移“三步曲”
腫瘤轉(zhuǎn)移的整個(gè)過程，被稱為侵襲-轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)過程（invasion-metastasis cascade），其中轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟可以簡(jiǎn)單分為這三步：
第一步：侵襲與突破
在原發(fā)腫瘤中，一些腫瘤細(xì)胞開始“不安分”，它們通過分泌酶類物質(zhì)，如金屬蛋白酶，降解周圍的細(xì)胞外基質(zhì)（如纖粘連蛋白），突破細(xì)胞間的粘附，同時(shí)癌細(xì)胞還會(huì)劫持上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的發(fā)育程序，EMT的激活使得癌細(xì)胞具有侵襲和遷移能力。
（上皮到間充質(zhì)轉(zhuǎn)變的兩個(gè)極端的譜系：在EMT中存在上皮-間充質(zhì)的可塑性，這種可塑性允許細(xì)胞在上皮狀態(tài)和間充質(zhì)狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換）
第二步：循環(huán)與遷移
這些獲得侵襲能力的腫瘤細(xì)胞，通過血管生成路徑進(jìn)入人體的循環(huán)系統(tǒng)，成為循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC）。在這個(gè)階段，它們?nèi)缤却l(fā)芽的種子般在血液中四處漂泊，尋找著合適的居處“落地生根”。
不過癌細(xì)胞通過血管進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)后并非就此可以一帆風(fēng)順形成繼發(fā)腫瘤，這些癌細(xì)胞通常會(huì)被血管中的物理作用（剪切應(yīng)力）以及免疫監(jiān)視殺死，只有不到0.01%的癌細(xì)胞會(huì)在到達(dá)繼發(fā)部位后成功存活。
（腫瘤細(xì)胞-免疫系統(tǒng)的相互作用：腫瘤內(nèi)的癌細(xì)胞釋放可溶性因子，吸引未成熟的樹突狀細(xì)胞和TAMs。未成熟的樹突狀細(xì)胞抑制成熟的樹突狀細(xì)胞的功能，阻斷T細(xì)胞的活化。TAMs阻斷了血管內(nèi)的吞噬作用的激活。癌細(xì)胞與血小板的聚集使癌細(xì)胞具有MHC，這阻止了免疫系統(tǒng)的識(shí)別，即免疫逃逸）
除此之外，癌細(xì)胞還可以通過淋巴或者神經(jīng)周圍途徑傳播以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)行傳播。在淋巴傳播過程中，癌細(xì)胞會(huì)播散至淋巴結(jié)，并傳播至遠(yuǎn)處器官；而在神經(jīng)周圍轉(zhuǎn)移中，癌細(xì)胞可以在神經(jīng)軸突和周圍神經(jīng)層之間擴(kuò)散。
第三步：定植與生長(zhǎng)
當(dāng)CTCs找到合適的“定居點(diǎn)”——遠(yuǎn)處的器官或組織，它們就會(huì)在這里生長(zhǎng)，形成新的腫瘤，即轉(zhuǎn)移灶。這一過程，被稱為“定植”。轉(zhuǎn)移灶的新腫瘤會(huì)跟隨環(huán)境變化，生成適應(yīng)環(huán)境的獨(dú)特特征，這種異質(zhì)解釋了為什么源自不同原發(fā)腫瘤部位的癌細(xì)胞可以轉(zhuǎn)移到其他的繼發(fā)部位，并在繼發(fā)部位“生根”并建立起適合自身發(fā)展的微環(huán)境。
癌癥轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位
受制于不同腫瘤所處的解剖位置的不同，腫瘤轉(zhuǎn)移的去向基本由其所處的組織和器官?zèng)Q定。人體的循環(huán)（血液）系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)就好像高速公路網(wǎng)一般，聯(lián)結(jié)了全身臟器，并維持人體正常的生理機(jī)能運(yùn)作。而那些自原發(fā)腫瘤上脫落的CTC自然不會(huì)錯(cuò)過這兩趟“便車”，因此，發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的腫瘤，其轉(zhuǎn)移灶往往就發(fā)生在“便車”的下一站。尤其是有著獨(dú)特的雙重血供的肝和肺，充足的血供使得它倆成為癌癥轉(zhuǎn)移灶的高發(fā)地區(qū)。
